Enfoque terapéutico de la hormona del crecimiento

Franco Antoniazzi
Clinica Pediatrica, Universidad de Verona (Italia)

El uso de la Hormona del Crecimiento en OI se debe a dos razones fundamentales: la primera es estimular el incremento del metabolismo óseo, concretamente la aposición del hueso, y la segunda es incrementar el crecimiento en estatura. Pero la HC tiene también una influencia positiva en el metabolismo del colágeno.

Los datos empíricos muestran una influencia positiva de la HC en el metabolismo del colágeno: estimula la proliferación en cultivos de osteoblasto del IGF-I (factor de crecimiento1 o somatomedina C, un péptido básico con una sola cadena proteica de 70 aminoácidos, que estimula la proliferación del cartílago) e IGFBP-3 (la proteína transportadora-ligadora de IGF predominante en el suero humano), los cuales por su parte regulan la síntesis del colágeno tipo I, y los osteoblastos de varias especies responden al IGF acelerando la proliferación e incrementando la síntesis del ADN y del colágeno. Por otra parte, la actividad del eje de la HC-somatomedina ha sido estudiada en niños con OI, y se ha hallado una hipoactividad (sin un verdadero déficit de HC) de este eje en más o menos la mitad de los pacientes estudiados (publicado en la revista J Clin Endocrinol Metab 1993;76:251-6), mientras que las concentraciones serológicas de IGF-I se hallaban en su mayoría en el  mínimo de los valores fisiológicos considerados normales.

Los criterios para evaluar la eficacia de la terapia con HC son: índice anual de fracturas, velocidad de crecimiento, acción en le metabolismo de los marcadores óseos, histomorfometría ósea y densidad ósea. Todos estos índices tienen tendencia a mejorar en la OI en la pubertad, lo que es un factor que puede confundir los posibles resultados positivos de una prueba terapéutica.

Uno de los primeros intentos de tratar la OI con HC lo realizaron hace más de 20 años Kruse y Kuhlencordt, quienes trataron a dos pacientes graves y hallaron un incremento de la formación periosteal de hueso nuevo y resorción ósea intracortical por medio de la histomorfometría, con una mejora de la actividad osteoblástica relacionada.

Tras este trabajo no hay más experiencias registradas hasta llegar a los resultados preliminares en un limitado número de pacientes tratados con HC o clonidina (un inductor de la secreción de HC en la pituitaria), de Marini et al. en 1993(publicados en J Clin Endocrinol Metab 1993;76:251-6).Continuando con las pruebas con HC, este grupo trató a 20 pacientes con OI  de tipos III y iV, de 5 a 12 años de edad, tras un completo examen endocrino (Utrecht 1996). Durante el tratamiento (dosis inicial de 0,2 mg/kg/semana distribuidas en 6 tomas, duplicada tras 6 meses) no varió el porcentaje de fracturas, ni hubo cambios significativos en la densidad ósea y sí incrementos notables en los niveles de IGF-I e IGFBP-3 en todo el grupo tratado. Mientras los pacientes de tipo III no mostraron respuesta en cuanto a crecimiento ni parámetros tendentes a la formación de huesos o a la resorción, en dos tercios de los pacientes con OI tipo IV sí se halló respuesta en cuanto a crecimiento, con un significativo incremento de los niveles de Oc y de PICP (osteocalcina y péptido carboxiterminal del colágeno tipo I  respectivamente, ambos marcadores de resorción) y de los parámetros histomorfométricos. Por otra parte, los resultados de la evaluación endocrina previa al tratamiento no son predictivas del grupo que responde al tratamiento.

Sillence y varios colegas (Utretch 1996) trataron a 15 pacientes prepúberes con OI tipos I y IV, de edades comprendidas entre los 7.6 y los 13.9 años (0,2 mg/kg/semana en seis dosis, durante 2 años), con un pequeño descenso en las fracturas anuales, también en pacientes que seguían siendo prepúberes al final del tratamiento. Todos los sujetos consiguieron un aumento en sus desvíos estándar (SD) de altura, más pronunciados en los pacientes de tipo I (+0,63 en los tipo I frente a  +0,55 en  los tipo IV). Al final del tratamiento, la escalas Z medias de densidad mineral ósea (BMD) del total corporal y lumbar (L2-L4) descendieron, al igual que en los pacientes sin tratar, pero sus valores absolutos aumentaron. Todos los sujetos informaron de un aumento del vigor y la movilidad durante el estudio, como efecto secundario. El crecimiento en altura positivo, el incremento del volumen esquelético y de la densidad mineral ósea (BMD), y la consiguiente reducción en la frecuencia de las fracturas parecen ser significativos logros terapéuticos. No se encontró correlación entre las anormalidades del procolágeno y la respuesta al tratamiento, ni complicaciones debidas a la terapia con hormona del crecimiento.

Nuestro Grupo evaluó la eficacia de un año de tratamiento con HC (0,2 mg/kg/semana dividido en 6 dosis) en pacientes afectados de OI tipo I con un defecto cuantitativo comprobado en la síntesis del colágeno tipo I (publicado en J Pediatr 1996; 129: 432-439). Durante el tratamiento con HC el riesgo de fracturas no cambió, los marcadores de aposición ósea (es decir, los niveles de OC y PICP) y de densidad ósea se incrementaron significativamente y la velocidad de crecimiento fue apreciablemente mayor en los pacientes tratados, en comparación con el período previo al tratamiento y con el grupo no tratado. Hallamos una mejora del bienestar físico, el rendimiento muscular y las habilidades motoras. La composición corporal, medida mediante absorciometría dual de rayos X (DXA), cambió durante el tratamiento, incrementándose el volumen muscular corporal respecto al volumen de grasa.

Debido a esos resultados decidimos continuar las pruebas  con HC con un segundo grupo de pacientes de OI tipo I (n=14) y también algunos con OI tipo III (n=7) y IV (n=1) que solicitaron tratamiento. En estos  pacientes (n=22) evaluamos el eje de la HC/IGF-I  y la secreción de HC por medio de dos pruebas funcionales: arginina y clonidina. Hallamos un respuesta insuficiente de la hormona del crecimiento (valor máximo < 8 ng/ml) y niveles bajos de IGF-I en seis pacientes (36%) de tipo I, en dos (29%) de tipo III y en el paciente con OI de tipo IV. Solamente tratamos a pacientes con respuesta deficiente de la hormona de crecimiento, usando una mayor dosificación de HC (0,4 mg/kg/semana divididos en 6 dosis). Tras dos años de tratamiento, repetimos los buenos resultados del estudio precedente (incremento significativo de la densidad ósea, velocidad de crecimiento y volumen muscular corporal, sin cambios en el riesgo de fracturas) en pacientes con OI tipo I, mientras que en los dos pacientes tipo III no logramos una influencia positiva en los marcadores óseos ni en las mediciones de densidad ósea, en el mismo período. El paciente con OI tipo IV experimentó un empeoramiento de las deformidades vertebrales preexistentes y dolor de espalda, abandonando el tratamiento tras seis meses.

De todos estos resultados podemos concluir que la HC es una terapia útil en las formas más leves de OI (tipos I y IV), en las que ha demostrado un efecto positivo en la renovación ósea, el contenido mineral del hueso y la tasa de velocidad de crecimiento, sin incrementar el riesgo de fracturas a corto plazo. Sin embargo, durante la terapia con HC los pacientes mejoran su bienestar físico, rendimiento muscular y habilidades motoras, y esto incrementa la actividad física y por consiguiente también el riesgo de fracturas en algunos casos. Los pacientes con escoliosis o deformidad ósea previa deben ser tratados con especial precaución.

La selección de los pacientes para el tratamiento con HC basada en estudios bioquímicos y moleculares es un factor crucial. De hecho, en caso de mutación originaria de alteraciones estructurales en la molécula de colágeno tipo I, que causen la secreción de esta molécula en la matriz, el tratamiento con HC es, en nuestra opinión, desaconsejable.

En un futuro cercano la HC será probablememente asociada en dosis farmacológicas (0,4 mg/kg/semana) no sustitutivas, junto a otros factores reductores de la resorción ósea (por ejemplo, el bisfosfonato) o estimuladoras de la formación de hueso.Sin embargo, los protocolos que asocian HC y biofosfonato, también en régimen cíclico, estan por el momento en sus inicios.

Ponencia presentada en el VII Congreso Internacional sobre osteogénesis imperfecta celebrado en Montreal en 1999. El texto original de la ponencia está en http://www.geocities.com/CapeCanaveral/Lab/3608/Antoniazzi.html.